药化 阿昔洛韦.ppt

阿昔洛韦Aciclovir
分子式:C8H11N5O3
分子量:
阿昔洛韦是一个经典的广谱抗病毒药物,1981年由英国葛兰素史克公司研发成功,属于核苷类抗病毒药物。阿普洛韦从1988年起进入最畅销的20种药物,1992年阿苷洛韦已是世界最畅销的前15种药物之一,, 占全世界抗病毒药物市场的65%以上,1997年4月22日阿昔洛韦在美国专利到期, 并批准做为非专利药。
通用名:阿昔洛韦
别名:Acyclovir, 无环鸟苷,开糖环鸟苷,无环鸟嘌呤,无环鸟嘌呤核苷,开链鸟嘌呤核苷,羟乙氧甲鸟嘌呤,Aclovir, Acyclovior,Cycloviran, Maynar, Milavir, Poviral, Viclovir, Viprel, Virmen, Virodex, Zovirax,ZyclirAcycloguanosine,ACG,ACN,W248U
CA登记号:59277-89-3
商品名: 苏维乐(Zovirax)
开发单位:20世纪60年代末到70年代初英国宝威(e)公司开发
生产商:1981年由英国葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发成功
首次上市时间:1981年5月英国首次上市
作用机制/靶点
作用机制/靶点
阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后,与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶,药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯,然后通过二种方式抑制病毒复制:
①干扰病毒DNA多聚酶,抑制病毒的复制;
②在DNA多聚酶作用下,与增长的DNA链结合,引起DNA链的延伸中断。
该品对病毒有特殊的亲和力,但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道,但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变,但无染色体改变的依据。该品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少,药物能通过胎盘,动物实验证实对胚胎无影响。
药理作用
抗病毒谱较窄,为抗DNA病毒药,对RNA病毒无效。
对Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒作用最强;对带状疱疹病毒作用较弱。
体外实验表明,~;~;50μg/mL对无感染哺乳类细胞的生长一般无影响。
前体药物
将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物,称为前体药物,简称前药(prodrugs)。
前药设计的目的主要有增加药物的代谢稳定性,或干扰转运特点,使药物定向靶细胞,提高作用选择性,延长药物作用时间,或降低药物的副作用,或消除不适气味,或改变溶解度以适应剂型的需要。
阿昔洛韦存在水溶性差,口服吸收少,抗药性等缺点。针对这些缺点,制备aciclovir的前药地昔洛韦(desciclovir)和伐昔洛韦(valaciclovir)。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍,口服吸收好,毒副作用小,进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药,胃肠道吸收好,在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir,继而转化为三磷酸酯而产生作用,较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。
黄嘌呤氧化酶
肝脏代谢
伐昔洛韦(valaciclovir)
阿昔洛韦( aciclovir )
地昔洛韦( desciclovir )
生物电子等排替换
生物电子等排体是由化学电子等排体演化而来。
定义:生物电子等排体是具有相似的物理和化学性质,并能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
生物电子等排替换和前药设计同为先导化合物的优化,是通过对先到化合物进行结构改造或修饰,使之成为理想的药物。
喷昔洛韦(penciclovir)是更昔洛韦(ganciclovir)的电子等排体,与aciclovir有相同的抗病毒谱。 ganciclovir同样也是在体内转化为三磷酸酯而发挥作用,该化合物的三磷酸酯稳定性比aciclovir三磷酸酯的稳定性高,且在病毒感染的细胞浓度中也较高。
肝脏代谢
电子等排体
喷昔洛韦( penciclovir )
更昔洛韦(ganciclovir)
泛昔洛韦( famciclovir )