7-老年AML的去甲基化治疗 PPT课件.ppt

老年AML中的去甲基化治疗
内容提要
去甲基化治疗概述
1
老年AML治疗现状与挑战
2
去甲基化用于老年AML的临床获益
3
血液系统恶性疾病的基因甲基化
急性髓系白血病
P15, ER, ECAD, HIC1, ID4, SOCS-1, RARRb-2, P73,
DAPK-1, hMLH1, O6-MGMT
慢性粒细胞性白血病
ER, ABL1, HIC1, WT1
急性淋巴细胞性白血病
P16, P73, P21, FHIT
慢性淋巴细胞性白血病
HTERT, ID4, PTPRO
多发性骨髓瘤
FHIT, P15, P16
骨髓增生异常综合征
P15, calcitonin, HIC-1, E-CAD, ER, SOCS-1, FHIT,
RASSF1A
淋巴瘤
MGMT, P15, P16, ER, HIC1, MYF-3, RAR-β2, P73,
DAPK, TIMP-3
Ghoshal K, Bai S. Drugs Today (Barc), 2007 , 43(6): 395-422
概念:基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生
改变,并产生可遗传的表型。
遗传编码信息:提供生命必需蛋白质的模板

特征: (1)可遗传;(2) 可逆性;(3) DNA序列本身不变
表观遗传学的现象:
DNA甲基化:1983年首次发现,最早发现的表观遗传学现象,是表观遗传学重要内容
组蛋白修饰:丙戊酸(抗癫痫药物)
RNA干扰:基因组印记、母体效应、休眠转座子激活等等…
表观遗传学
去甲基化治疗概述
去甲基化药物:
核苷类似物,磷酸化后能与DNA甲基化转移酶(DNMT)形成共价复合物,抑制其与DNA结合发挥转甲基活性,诱导DNA去甲基化
地西他滨、阿扎胞苷、三氧化二砷(As2O3)
5-氮杂-2’-脱氧胞嘧啶核苷,天然 2’-脱氧胞苷类似物
1964年由Pliml和Storm首次合成
1968年研究证实地西他滨有抗肿瘤活性
抑制DNA甲基化,控制细胞分化和增殖
1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨
治疗骨髓增生异常骨髓异常综合征有效[1]
地西他滨结构式
Zagonel V, et al. Leukemia. 1993, 7(Suppl 1): 30-35
地西他滨发展史
抑癌基因的过度甲基化状态
表观遗传学修饰治疗:地西他滨通过磷酸化后直接掺入DNA,抑制DNA甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡而发挥抗肿瘤作用
具有双重作用,低剂量时去甲基化作用为主;高剂量时具有细胞毒作用
地西他滨的作用机制
随年龄增高AML发病率显著升高
Incidence /
Age
年龄是AML预后的独立预测因子
Age
5-year survial
<65 yrs
40%
65-74 yrs
11%
>75 yrs
1%
Blood. 2006;107:3481-3485