老年AML去甲基化治疗.ppt

老年AML中的去甲基化治疗内容提要去甲基化治疗概述1老年AML治疗现状与挑战2去甲基化用于老年AML的临床获益3血液系统恶性疾病的基因甲基化急性髓系白血病P15,ER,ECAD,HIC1,ID4,SOCS-1,RARRb-2,P73,DAPK-1,hMLH1,O6-MGMT慢性粒细胞性白血病ER,ABL1,HIC1,WT1急性淋巴细胞性白血病P16,P73,P21,FHIT慢性淋巴细胞性白血病HTERT,ID4,PTPRO多发性骨髓瘤FHIT,P15,P16骨髓增生异常综合征P15,calcitonin,HIC-1,E-CAD,ER,SOCS-1,FHIT,RASSF1A淋巴瘤MGMT,P15,P16,ER,HIC1,MYF-3,RAR-β2,P73,DAPK,TIMP-3GhoshalK,(Barc),2007,43(6):395-422概念:基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传的表型。遗传编码信息:提供生命必需蛋白质的模板特征:(1)可遗传;(2)可逆性;(3)DNA序列本身不变表观遗传学的现象:DNA甲基化:1983年首次发现,最早发现的表观遗传学现象,是表观遗传学重要内容组蛋白修饰:丙戊酸(抗癫痫药物)RNA干扰:基因组印记、母体效应、休眠转座子激活等等…表观遗传学去甲基化治疗概述去甲基化药物:核苷类似物,磷酸化后能与DNA甲基化转移酶(DNMT)形成共价复合物,抑制其与DNA结合发挥转甲基活性,诱导DNA去甲基化地西他滨、阿扎胞苷、三氧化二砷(As2O3)5-氮杂-2’-脱氧胞嘧啶核苷,天然2’-脱氧胞苷类似物1964年由Pliml和Storm首次合成1968年研究证实地西他滨有抗肿瘤活性抑制DNA甲基化,控制细胞分化和增殖1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常骨髓异常综合征有效[1]地西他滨结构式ZagonelV,,7(Suppl1):30-35地西他滨发展史抑癌基因的过度甲基化状态表观遗传学修饰治疗:地西他滨通过磷酸化后直接掺入DNA,抑制DNA甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡而发挥抗肿瘤作用具有双重作用,低剂量时去甲基化作用为主;高剂量时具有细胞毒作用地西他滨的作用机制去甲基化治疗概述1老年AML治疗现状与挑战2去甲基化用于老年AML的临床获益3随年龄增高AML发病率显著升高Age年龄是AML预后的独立预测因子Age5-yearsurvial<65yrs40%65-74yrs11%>75yrs1%;107:3481-3485