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乌司他丁预防裸鼠结肠癌肝转移模型部分肝切除术后复发
的研究
硕士研究生:李坤平
导 师:林帆教授
广州医学院附属广州市第一人民医院肝胆外科
中文摘要
目的:乌司他丁的药用机理可以分为抑制酶的活性和抗炎的效应,作为尿激酶抑制剂(UI)的类似物,能有效抑制各种酶的活性, 关于这一独特的药理学性质,目前仍未引起足够的重视。结肠癌肝转移部分肝切除术后仍有较高的复发率。手术诱导肝细胞再生是刺激肝内微小转移灶进展的机制之一,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是参与晚期阶段肝脏实质性细胞再生的一重要因子,也是细胞外基质降解的主要成分。MMP-9 的激活可以被乌司他丁的抗纤溶酶活性而抑制。本研究拟通过动物实验,评估乌司他丁在预防结肠癌肝转移切除术后复发的临床应用,拓展其在预防肿瘤复发方面的临床应用,并探讨其机制,为指导乌司他丁的临床应用提供可靠的药理学依据及最佳用药时机,为干预结肠癌肝转移术后复发提供有效的治疗手段及合理治疗方案。
方法: 取人类结肠癌HCT116细胞常规培养、传代并最终调整浓
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度为2*10 /ml的单细胞悬液;1%戊巴比妥钠腹腔内注射麻醉,并固定
裸鼠;开腹经脾脏包膜下注入6周龄的BALB/C-nu品系雄性裸鼠,关腹;
14天后取仰卧位再次开腹行肝左叶切除,关腹;结肠癌肝转移模型建
立后随机分成3组,每组12只:乌司他丁早期治疗组:肝左叶切除术后立即予乌司他丁治疗,连续用药一周。乌司他丁晚期治疗组:肝左叶切除术后一周开始予乌司他丁治疗,连续用药一周。阴性对照组: 安慰剂(%生理盐水)治疗组。部分肝(肝左叶)切除术后21天处死裸鼠,取肝组织行HE染色鉴定有无肝癌,免疫组化检测MMP-9在肝肿瘤组织中的含量。
结果:
36 例实验动物,处死后肉眼均可见肝内有黄白色结节,结节
型肝癌有 11 例(%),弥漫性肝癌有 15 例(%),混合型肝
癌 10 例(%)(如图 1 所示);
36 例实验动物肝肿瘤组织标本经 HE 染色后鉴定均为继发性肝癌(如图 2 所示)。
3. 乌司他丁早期治疗组(±)肿瘤内的 MMP-9 水平显著低于阴性对照组(±)(如表 3 所示:F=,p=0<) 4. 阴性对照组(±)肿瘤内的 MMP-9 水平显著高于晚期治疗组(±)(如表 4 所示:F=,p=0<)
5. 乌司他丁早期治疗组(±)肿瘤内的 MMP-9 水平显著高于晚期治疗组(±)(如表 5 所示:F=,p=0<)
6. 阴性对照组中,未经乌司他丁处理的肝癌组织中 MMP-9(±
)高表达,显著高于癌旁组织(±)(如表 6 所示 F=;p=0<);
结论:综上所述,乌司他丁可能通过抑制 MMP-9 生成从而抑制肿瘤浸
润、转移;临床上对待转移瘤,术前应评估肿瘤所占肝组织的比率, 避免行 30%的肝切除;乌司他丁用药时机在肝切除术后一周为佳。
【关键词】乌司他丁; 尿激酶抑制剂;结肠癌;肝转移;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶-9.
The inhibitory effect of Ulinastatin on the recurrence after minimal hepatectomy in the mice model of Colon cancer liver metastasis
Postgraduate: Kunping Li Supervisor: Fan Lin
Department of hepatobiliary surgery, the First Municipal Hospital of Guangzhou, Guangzhou Medical College
ABSTRACT
Objective:The pharmacological mechanism Ulinastatin can be
divided into inhibit the activity of enzymes and
anti-inflammatory effects, as analogues of the urokinase inhibitor (UI), th
e unique pharmacological properties ,which can effectively inhibit
the activity of enzymes , has not yet been get enough