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瘢痕疙瘩成纤维细胞基因学研究
作者:郭全保林桂松作者单位: 521000 广东潮州,解放军第188医院烧伤科
【关键词】瘢痕疙瘩
瘢痕疙瘩是皮肤创伤愈合过程中成纤维细胞过度增殖和胶原过度合成所致,近年来,很多实验发现瘢痕疙瘩表现为成纤维细胞的过度增殖与低凋亡的特性,导致局部细胞沉积,形成瘤样增生。但是成纤维细胞本身是否异常尚不清楚[1]。近年来许多研究表明,瘢痕疙瘩成纤维细胞过度增殖和胶原过度合成的原因可能与基因的结构异常及功能异常有关。多个基因表达及其相互之间信息传递及调控上的某种异常可能是引起成纤维细胞过度增殖和胶原过度合成的原因[2]。现将近年来从基因学角度对成纤维细胞的研究做一综述。
1 基因学研究
P53基因 P53是一种重要的抑癌基因,其生物功能是在G1期监视细胞基因组DNA的完整性。如果DNA受损伤,P53蛋白就使细胞停留在G1期;如损伤不能修复则诱导其凋亡,引发细胞自杀,阻止癌变的细胞产生。许多肿瘤和异常增生性病变都有较高的P53基因突变率。P53基因突变或P53蛋白与其他蛋白的相互作用都可以导致P53基因正常生物功能的丧失。Saed等[3]在瘢痕疙瘩标本中检测出P53基因突变主要在第4、5、6外显子。近年来实验研究表明95%的P53基因突变位于P53蛋白的特异性DNA结合区(102~292位氨基酸残基),即高度保守的
Ⅱ~Ⅴ功能区,相当于P53基因的第5~8外显子区域[4,5]。我国学者应用PCR-SSCP及基因序列分析技术检测出瘢痕疙瘩7种基因突变,其中2种为点突变,另外5种为移码突变。这些实验均表明P53基因突变可以使细胞处于增殖状态,从而导致瘢痕疙瘩的形成。现有学者正在进行将外源性P53基因导入瘢痕疙瘩的实验,以达到治疗瘢痕疙瘩的目的。
Fas与FasL Fas基因组DNA位于人染色体10q23上,是全长为25kb的单拷贝基因,由8个内含子与9个外显子组成。Fas基因的表达产物Fas蛋白是一种跨膜蛋白,属神经生长因子与肿瘤坏死因子的超家族成员,是一种细胞凋亡信号受体。与FasL结合后,其胞浆区经特殊胞内蛋白介导,直接激活凋亡基因产物,诱导FasL蛋白所在的细胞凋亡。FasR-FasL系统在调控细胞增殖和凋亡中所起的作用,已得到广泛重视,而且Fas介导的细胞凋亡也被认为是细胞凋亡的主要通路之一。鲁峰等[6]发现瘢痕疙瘩成纤维细胞在Fas-Mcab作用下不能正常凋亡,但其Fas受体阳性表达率较高,通过研究其Fas介导的死亡信号传递,认为瘢痕疙瘩成纤维细胞的Fas受体处于无功能状态,同时认为可能是编码Fas分子死亡域结构基因的移码突变导致Fas受体功能丧失,而使成纤维细胞凋亡异常;在Fas-Mcab作用下,增生性瘢痕成纤维细胞内Ca2+显著增高而瘢痕疙瘩成纤维细胞内Ca2+无变化,可能与其Fas介导凋亡的异常有关;鲁峰等[6]还将正常人Fas基因转染体外培养瘢痕疙瘩细胞,发现导入Fas基因后的瘢痕疙瘩细胞Fas通道能得以稳定重建,与对照组比较,转染后的瘢痕疙瘩细胞处于增殖期的明显减少,且在缺氧等诱导条件下凋亡明显增高。
P16基因 P16基因又名肿瘤抑制基因1(MTS1),其编码产物P16蛋白可与细胞周期素依赖性激酶4结合而使其失活,阻止细胞由G1期进入S期。P16基因通过参与细