瘢痕疙瘩成纤维细胞基因学研究.doc

1 瘢痕疙瘩成纤维细胞基因学研究【关键词】瘢痕疙瘩瘢痕疙瘩是皮肤创伤愈合过程中成纤维细胞过度增殖和胶原过度合成所致, 近年来, 很多实验发现瘢痕疙瘩表现为成纤维细胞的过度增殖与低凋亡的特性, 导致局部细胞沉积, 形成瘤样增生。但是成纤维细胞本身是否异常尚不清楚[1]。近年来许多研究表明, 瘢痕疙瘩成纤维细胞过度增殖和胶原过度合成的原因可能与基因的结构异常及功能异常有关。多个基因表达及其相互之间信息传递及调控上的某种异常可能是引起成纤维细胞过度增殖和胶原过度合成的原因[2]。现将近年来从基因学角度对成纤维细胞的研究做一综述。 1 基因学研究 P53 基因 P53 是一种重要的抑癌基因, 其生物功能是在 G1 期监视细胞基因组 DNA 的完整性。如果 DNA 受损伤, P53 蛋白就使细胞停留在 G1 期;如损伤不能修复则诱导其凋亡, 引发细胞自杀, 阻止癌变的细胞产生。许多肿瘤 2 和异常增生性病变都有较高的 P53 基因突变率。 P53 基因突变或 P5 3 蛋白与其他蛋白的相互作用都可以导致 P5 3 基因正常生物功能的丧失。 Saed 等[ 3 ]在瘢痕疙瘩标本中检测出 P53 基因突变主要在第 4、5、6 外显子。近年来实验研究表明 95% 的 P53 基因突变位于 P53 蛋白的特异性 DNA 结合区( 102 ~ 292 位氨基酸残基) ,即高度保守的Ⅱ~Ⅴ功能区, 相当于 P53 基因的第 5~8 外显子区域[4,5]。我国学者应用 PCR-SSC P 及基因序列分析技术检测出瘢痕疙瘩7 种基因突变, 其中 2 种为点突变, 另外 5 种为移码突变。这些实验均表明 P53 基因突变可以使细胞处于增殖状态, 从而导致瘢痕疙瘩的形成。现有学者正在进行将外源性 P53 基因导入瘢痕疙瘩的实验,以达到治疗瘢痕疙瘩的目的。 Fas 与 FasL Fas 基因组 DNA 位于人染色体 10q2 3 上,是全长为 25kb 的单拷贝基因,由 8 个内含子与 9 个外显子组成。 Fas 基因的表达产物 Fas 蛋白是一种跨膜蛋白, 属神经生长因子与肿瘤坏死因子的超家族成员, 是一种细胞凋亡信号受体。与 FasL 结合后,其胞浆区经特殊胞内蛋白介导,直接激活凋亡基因产物,诱导 FasL 蛋白所在的细胞凋亡。 FasR-FasL 系统在调控细胞增殖和凋亡中所起的作用, 已得到广泛重视,而且 Fas 介导的细胞凋亡也被认为是细胞凋亡的主要通路之一。鲁峰等[ 6 ]发现瘢痕疙瘩成纤维细 3 胞在 Fas-Mcab 作用下不能正常凋亡, 但其 Fas 受体阳性表达率较高,通过研究其 Fas 介导的死亡信号传递,认为瘢痕疙瘩成纤维细胞的 Fas 受体处于无功能状态,同时认为可能是编码 Fas 分子死亡域结构基因的移码突变导致 Fas 受体功能丧失,而使成纤维细胞凋亡异常;在 Fas-Mcab 作用下,增生性瘢痕成纤维细胞内 Ca2+ 显著增高而瘢痕疙瘩成纤维细胞内 Ca2+ 无变化, 可能与其 Fas 介导凋亡的异常有关; 鲁峰等[ 6 ]还将正常人 Fas 基因转染体外培养瘢痕疙瘩细胞,发现导入 Fas 基因后的瘢痕疙瘩细胞 Fas 通道能得以稳定重建, 与对照组比较, 转染后的瘢痕疙瘩细胞处于增殖期的明显减少,且在缺氧等诱导条件下凋亡明显增高。