骨靶向抗肿瘤药物的设计，合成及亲骨性研究.pdf

四川大学
博士学位论文
骨靶向抗肿瘤药物的设计,合成及亲骨性研究
姓名:许刘华
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:翁玲玲;郑虎
20050426
骨靶向抗肿瘤药物的设计,合成及亲骨性研究氯代酸酯反应,。同时,导师翁玲玲教授郑虎教授博士生许刘华骨肿瘤是一类常见病,有原发型和继发型之分。目前临床上多采用手术切除、化学治疗和放射治疗相结合的联合疗法。而作为三大治疗手段之一的化学治疗,起着重要的作用。然而,一般药物由于选择性差,毒副作用大,使化学治疗受到了限制。为改变这一状况,人们提出了靶向治疗方法,即以亲骨性的物质为载体,将药物与之偶联,选择性将药物导向病变部位,提高选择性,降本论文设计了一种新型的骨靶向抗肿瘤药物,即以对骨有强亲和力的小分子羟二膦酸为载体,抗肿瘤药物蜞奏のR┪锘钚苑肿樱ü煌ざ鹊碳链将载体分别与的.,.┪锘钚苑肿樱ü耷判问接朐靥连接设计出系列四目标物蚑。在合成瓼徊煌ざ鹊闹绷赐樗崛〈锕讨小Mü鼿椒ǹ疾了不同条件下瓼腘取代、.取代以及,.双取代情况,发现加入过量的瓼梢韵喽蕴岣逳〈锏氖章剩康一又回收套用,。,文献方法反应步骤多、收率低。本文试着在#唤斜;ぃ远嘀直;せ辛耸匝椋詈蠓⑾质宥⊙豸驶能很好地上保护和去保护。先上保护,再与卤代酸酯反应,最后去保护,三步反应“一锅煮”,可以得到高收率的蝗〈。本论文成功地合成了瓼徊煌ざ鹊闹绷赐樗崛〈铩O冉挥密谢;ぃ擅畹乩绵奏せ贩脊够霍驶;⑾秩芗炼苑应产物的影响很大,以或H芗恋姆从μ逑底钣欣诜脊够慕形恼R低毒副作用。四笱Р┦垦宦畚
经枷、ⅰ盤枷、、、瓜等确证。药理实验表明,所设行,。本论文成功地合成了系列一、系列二和系列四的目标化合物。采用瓼代羧酸与亚磷酸和三氯化磷反应,克服了反应过程中溶解性差、产物极性大,不易纯化等困难成功地合成了目标物,并寻找到了纯化羟二膦酸化合物的方法。本文采用吸附法,对所合成的目标化合物进行了以羟基磷灰石和猪骨粉模拟骨组织的亲骨性试验。结果显示,,而系列四的萒的亲骨性好;对于同一系列的目标物来说,碳链的长短对吸附率也有一定的影响,碳链越长,,其中新化合物个,。该工作为骨靶向药物研究打下了一定的基础。关键词:氟尿嘧啶衍生物;羟二膦酸;骨靶向;羟基磷灰石四川大学博士学位论文
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、脂肪及骨髓网状内皮系统等辛夹浴⒍裥灾郑夹栽ず罅己茫瘤,其发生率高为原发性的叮芯糠⑾种辽サ闹琢龆蓟嵊泄亲此骨肿瘤可与性别和年龄有关,,女性则为辏对于骨肿瘤通常有三种治疗方法,手术切除,放射治疗和化学治疗。目前外科手术仍是根治局部肿瘤最有效的治疗手段。骨肿瘤的外科治疗目前已经结合了骨关节外科,显微外科、胸腹外科以及血管神经外科的技术方法,有选择地做瘤骨段切除和修复重建手术。但由于骨肿瘤特别是继发性骨肿瘤很病灶,但不能解决远隔骨转移的问题,而且多数情况下治疗骨肿瘤的病情已骨肿瘤是一种常见病,分为原发性骨肿瘤和和继发性骨肿瘤。原发性骨肿瘤起源于骨的基本组织,包括骨、软骨和骨膜或骨的附属组织缪9堋⑸性预后差,死亡率可以高达.%。继发性骨肿瘤即骨转移瘤是指体内其它组织或器官的恶性肿瘤经血液循环、淋巴系统或直接侵犯骨组织所致的骨肿移瘤的出现,尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌的转移率最高,占所有骨转移的骨肿瘤的发生率在全身肿瘤中并不算高。原发性恶性肿瘤约占全身恶性肿瘤的ィ渲ダ醋宰橹醋怨趋赖母绞糇橹A夹怨侵琢鲈谌肿瘤中约占%,骨和关节恶性肿瘤的死亡率约占全身恶性肿瘤死亡率的%。虽然恶性骨肿瘤的发生率在肿瘤中远低于胃、肝,直肠、乳腺、宫颈等肿瘤之后,但其危害和治疗难度是显而易见的。骨肿瘤的病因至今未明。以往认为损伤特别是慢性轻微损伤,慢性感染均可以引起骨肿瘤。近年来,人们通过实验研发发现导致骨肿瘤的病因复杂。如曾用和娜饬龆舅刂瞥赡P停嘤腥擞梅派湫晕质于镭、锶等制成骨肉瘤模型,这些致病因素已被许多学者们认可,不仅如可能与不同性别的生长与内分泌发育的早晚和时间长短有关。容易发生骨局部病灶的转移。因此,单纯的外科手术治疗虽然短期控制局