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氢化可的松的生产工艺原理
第一节概述
氢化可的松(Hydrocortisone)
化学名11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20二酮
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氢化可的松又称皮质醇。皮质激素类药物。白色或几乎白色的结晶性粉末,无臭。
主要药理作用:
能影响糖代谢,并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用,临床用途广泛,主要用于肾上腺皮质功能不足,自身免疫性疾病(如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎),变态反应性疾病(如支气管哮喘、药物性皮炎),以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病,也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。
副作用: 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用;对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。

氢化可的松作为天然皮质激素,疗效确切,在临床上一直不减其重要作用。
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第二节合成路线及其选择
全合成需要30多步化学反应,工艺工程复杂,总收率太低,无工业化生产价值。
目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。
甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素,从剑麻中得到剑麻皂素,从龙舌竺中得到番麻皂素,从油脂废气物中获得豆甾醇和β-谷甾醇,从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。
60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素,近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少,以及C-17边链微生物氧化降解成功,国外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的比例已上升。
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薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致,A环带有羟基,B环带有双键,易于转化为Δ4-3-酮的活性结构,合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富,但尚未得到充分利用。
比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构,可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环,而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后,可得到关键中间体-双烯醇酮醋酸酯(8-8)。从8-8到氢化可的松,除将C-3羟基转化为酮基,C-5,6双键移到C-4,5位,还需引入三个特定的羟基。
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这些基团的转化和引入,有的较易进行。如C-3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基,同时还伴有Δ5双键的转位。C-21上有活泼氢,可通过卤代之后再转化为羟基;利用Δ16双键存在,开经过环氧化反应转为C-17位羟基,并且由于甾环的立体效应使得C-17位羟基刚好为α-构型。最关键一步是C-11 β-羟基的引入。
由于C-11位周围没有活性功能基团的影响,采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌:前者专一性的在C-11位引入α羟基,而后者引入β羟基。
工艺路线
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犁头霉菌
黑根霉菌
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第三节生产工艺原理及其过程
以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。
一、Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备

氧化开环,水解,消除等过程
(1)加压消除开环
在薯芋皂素结构中,边链是一个特殊的螺环系统,其中E、F两环相连,且以螺环缩酮的形式相连,当缩酮的α位含有活泼氢时,能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键,其过程如下:
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