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抗凝血药物现状及其研发动态
中图分类号：　文献标识码：A　文章编号：1006―1533(2009)08-0379-02
血栓形成，即局部血液凝块形成，是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。其中静脉血栓栓塞为继心肌梗死和中风后的第三大心血管疾病死因，并是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。
抗血栓形成药物可按作用机制分为抗凝血药物、抗血小板药物和直接溶血栓药物等，临床上均能用于预防和治疗血栓形成(表1)。其中抗凝血药物靶向血凝级联，通常用于短期治疗动脉和静脉系统的血栓形成相关疾病，最广泛用途是预防心房纤维性颤动患者中风(表1)。
1　现有抗凝血药物
半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(warfarin)能够抑制某些凝血因子的维生素K依赖性激活，是现处方量最大的抗凝血药物，且至今仍是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。临床研究证实，华法林能够减少心房纤维性颤动患者64％的中风发生率。不过，尽管高度有效，但华法林也会带来严重甚至致死性的出血风险。此外，因药动学的个体差异性大且易受到饮食的影响，药物相互作用又很复杂，故华法林在临床实践中难以最优剂量用药。2008年，各种通用名维生素K拮抗剂的全球销售额超过7亿美元。

肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应，临床上主要用于短期预防血栓形成。由于需注射用药，肝素类物质还常被限用于住院患者或短期(≤42 wk)预防静脉血栓栓塞性事件。肝素类物质可进一步分为未分馏肝素类物质和低分子量肝素类物质两类，其中在使用未分馏肝素类物质时必须给予治疗监测和剂量调整。未分馏肝素类物质会使约3％的患者发生肝素诱导的血小板减少症(能致血栓形成并提高死亡率)，但低分子量肝素类物质的此副反应发生率要低得多。目前，处方量最大的低分子量肝素类物质是Sanofi―Aventis公司的依诺肝素(enoxaparin／Lovenox)。该药不仅已成为最常用来预防静脉血栓栓塞的药物，且也常被用于治疗急性冠脉综合征。依诺肝素是目前市场上销售额最高的抗凝血药物，2008年的全球销售额接近40亿美元。不过，在未来5年内，随着通用名药竞争和新型口服抗凝血药物的上市，预计依诺肝素的市场份额将会下降。
鉴于市场机会较大和现有药物各有缺陷，制药公司对新型抗凝血药物研究与开发的关注和投入已明显加大。当然，这些抗凝血新药的疗效应至少相当于现有药物，但安全性必须得到改善，特别是需降低出血风险，同时给药方案简便(如能口服等)。
2　直接凝血酶抑制剂
凝血酶亦称Ⅱa因子，因会催化产生纤维蛋白并涉及其它凝血相关反应，所以是一非常合理的抗血栓形成治疗靶的。

现在市场上的肠胃外用直接凝血酶抑制剂主要用于经皮冠脉干预术后患者以及已发生肝素诱导血小板减少症或具此严重副反应风险的患者。在美国，凭藉优异的安全性和疗效，Medicines公司的比伐卢定(bivalimdin／Angioma