阿齐沙坦研究计划.doc

阿齐沙坦片研究计划一、原料药信息英文名: Azilsartan 化学名: 2- 乙氧基-1-[[2'-(4,5- 二氢-5- 氧代-1,2,4- 恶二唑-3- 基) 联苯-4- 基] 甲基] 苯并咪唑-7- 羧酸分子式: C 25H 20N 4O 5分子量: CAS 号: 147403-03-0 结构式: 溶解性: 为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末,易溶于 N, N-二甲基乙酰胺, 难溶在甲醇中,微溶于乙醇( ),几乎不溶于水。二、制剂信息目前阿齐沙坦片剂于 2012 年 5月 28日在日本上市,公司名称为武田药品工业株式会社,规格为 20mg (微赤色)和 40mg (黄色),主要用于高血压的治疗。非活性成分: 乳糖一水合物(lactose) 、玉米淀粉(Starch) 、微晶纤维素(MCC) 、羟丙基纤维素( HPC) 、低取代羟丙基纤维素(L-HPC ) 、聚乙二醇 6000 ( PEG6000) 、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素(HPMC) 、二氧化钛、三氧化二铁。分析: 填充剂:乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素粘合剂:羟丙基纤维素( HPC 在国内用于粘合剂较少,拟采用 HPMC E5 ) 崩解剂:低取代羟丙基纤维素润滑剂:聚乙二醇 6000 、硬脂酸镁包衣剂:羟丙甲纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、聚乙二醇 6000 注:聚乙二醇 6000 可能存在一定稳定剂作用,制剂研究过程中加以确认; 采用湿法制粒工艺制备。依据原研片剂形状尺寸推测,原研片剂片重在 100 ~150mg 之间,暂定为 150mg 研究。三、制剂研究计划时间具体研究内容 2012 年 9月、 10月完成辅料的采购,制剂相关文献的调研,开展辅料相容性研究,及处方筛选,协助市售、自制品溶出度测定。 月针对市售品溶出度,进行小试处方优化,对填充剂、崩解剂、PEG 用量进行考察,确定 20m g 素片溶出及稳定性主要影响因素。 月针对市售品溶出度,进行小试处方优化,及包衣因素对溶出度影响,进行处方调整及优化, 完成 20mg 处方研究,开展 40mg 规格研究。 2013 年1月完成 40mg 处方工艺研究,准备验证方案、批生产记录、工艺规程等相关文件。 月与药厂相关部门协调验证事宜,完成规格 20mg 、40mg 产品中试及验证生产。 月制剂部分 CTD 资料、汇总表撰写 月完成制剂相关资料撰写和整理 月动态生产,注册批现场考察四、采购计划本品处方筛选拟 100 片/批制备,约 30~50个处方研究,小试一批放大 500 0 片,初步考察工艺参数。中试验证三批( 3万/批)、注册三批( 3万/批),具体依据产品研究的片重确定。暂仅购买处方研究辅料,通过不同厂家辅料对比研究,确定厂家后批量购买。五、主要研究内容填充剂用量、崩解剂种类及用量和加入方式、硬度、包衣等对溶出度的影响, 润滑剂 PEG6000 用量、干燥温度、包衣工序对产品稳定性的影响,及相关处方、制备工艺的优化,活性成分粒度的考察及优化;依据辅料相容性结果确定处方工艺研究中主药的加入方式;包材相容性以影响因素、稳定性结果间接证明。聚乙二醇 6000 原研厂家世界专利采用外层包衣,需对比研究包衣与不包衣稳定性结果。日本