药物性肝损害机制诊断和防治及百赛诺对药肝损害的防治作用.ppt

定义：
药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度对乙酰氨基酚
肝移植
增加血管毒性
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
药物性肝病的易患因素(2)
Michael 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
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二、肝脏如何处理化学物质
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I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ：
-OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性
可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物
结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸
药物的代谢转化
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CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶
家族 ——例：CYP1
亚家族——例：CYP3A4
同功酶——例：CYP2C2
CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌
人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细
胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
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CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线
粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质
参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A
对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代
谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等
P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，
羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱
氨、脱氢和脱卤素
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
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CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可
能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性
的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物
影响P450活性的因素：
食物、营养和环境
年龄、性别、内分泌
肝病，其他疾病
遗传因素
CYP450具有遗传多态性
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
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2相药酶的主要作用为结合反应
参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸
转移酶、环氧化物水解酶等
2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程
2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙
酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团
化学结合分高能力和低能力两组：
高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等
低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等
2相药酶—结合反应酶
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三、药物性肝损害的发生机制
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直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂
还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物
被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、
斑蝥
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市
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释出酶类
药物
大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合
肝细胞
P450
亲电子基团
自由基
氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶
损害肝细胞结构和功能
Ca++自稳机制
膜泵系统
线粒体
细胞骨架破坏
细胞死亡
诱导脂质过氧化
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可预测性
剂量依赖性
首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
是固定和短暂的
暴露人群中肝损伤发病率高
在实验动物模型上可复制
代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
直接毒性作用特点
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“间接”毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加
具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏
1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,
或者相反
2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积
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“增毒”CYP450
P450诱导剂（