氢化可的松的合成研究进展.doc

1 氢化可的松的合成研究进展作者:贾春燕陈建新尹秋响王静康【摘要】氢化可的松是哺乳动物主要的肾上腺皮质激素类药物和重要的甾体药物合成的中间体。本文简要综述了其全化学合成、半合成法及全生物合成方法、路径的国内、外现状及相关进展情况,并对其发展方向进行了评述和展望。【关键词】氢化可的松; 甾体药物; 化学合成; 半合成法; 生物合成 ABSTRACT Hydrocortisone is the major glucocorticoid and an important intermediate in steroid drug synthesis. The main synthetic approaches and progresses including total chemical synthesis, semi-synthesis and whole-cell bioconversion for hydrocortisone manufacture in domestic and other countries were briefly reviewed. Prospective and evaluation of hydrocortisone synthesis were also discussed. 2 KEY WORDS Hydrocortisone; Steroid agents; Chemical synthesis; Semi-synthesis; biosynthesis 氢化可的松(hydrocortisone , HC) 的化学名称为 11β, 17α, 21- 三羟基孕甾-4- 烯-3, 20- 二酮,属肾上腺皮质激素类药, 是激素类药物中产量最大的品种,其结构式如图 1 所示。目前中国、英、美、日、法等国及欧洲药典均有收载。 5体 HC 是哺乳动物肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素,其药理作用是通过弥散作用于靶细胞, 与其受体相结合, 形成类固醇- 受体复合物,激活的类固醇- 受体复合物作为基因转录的激活因子, 以二聚体的形式与 DNA 上的特异性顺序链结合, 调控基因转录, 增加 mRNA 的生成, 并以此为模板合成相应的图1 氢化可的松结构示意图蛋白, 这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应;HC 能影响糖代谢,具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗,也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病, 并可用于严重感染和抗休克治疗等[ 1~4]。 HC 也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。 3 1948 年, 美国风湿病专家 Hench 在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化 HC 才具有疗效。因发现可的松和 HC 的药理作用, Hench 、 REichstEIn 和 Kendal 一起获得了 195 0 年的诺贝尔奖, 并从此掀起了开发皮质激素的高潮。 Wendle r 等用化学法合成了 HC ,但由于步骤多、收率低,导致药品价格昂贵而难以工业化。此后, 人们开始把目光转向生物转化方法。 Fieser 首先采用微生物转化方法使 HC 工业化生产成为可能[5]。为提高转化率和收率, 国内外研究人员做出了不懈努力,并取得较大进展。 1 化学合成法制 HC Woodward 报道的 HC 全化学合成法近 40 步合成步骤[6], 以 4- 甲氧基-2- 甲基苯醌作起始原料,经 20 步合成了第一个全合成的非芳香类固醇 dl- Δ 9(11) , 16- 双脱氢-20- 去甲孕酮, 后转化成甲基 dl-3- 酮-Δ4, 9(11) , 16- 三烯胆酸, 甾体骨架中 A、C和D 环具有对应的活性位,三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷,然后用三价的铬酸对 11 位氧化, 经一系列转化得 HC 。但向 C11- 氧代氢化茚满的 C-17 位引入 HC 侧链是很困难的。烯基溴化镁可在 C-11 β位具有高的立体选择性[ 7] 。报道的 18 步合成可的松[ 8] ,该方法由环己烯衍生物开始经 11 步反应合成 17- 异丙烯基茚满酮,再据 4 Stork 方法经 7 步反应合成可的松, Oliveto 将 HC 醋酸酯转化成它的 3, 20- 二肟,二腙和缩二氨基脲,再通过钾硼氢, 硝酸作用脱去缩氨基脲得 HC [9]。 Minagawa 等[ 10]向2, 3- 二氢茚中间体同时引进 11- 氧代基团和可的松侧链, 可使合成步骤大大缩短,但化学合成法步骤多,总收率低。 2 半合成法制 HC HC 半合成法简介因全化学法合成 HC 价格昂贵,目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成