氢化可的松的合成研究进展.doc

氢化可的松的合成研究进展 .doc氢化可的松的合成研究进展
贾春燕陈建新尹秋响王静康
【摘要】氢化可的松是哺乳动物主要的肾上腺皮质激素类药物和重要的甾体药物合成的中间体。本文简要综述了其全化学合成、半合成法及全生物合成方法、路径的国内、外现状及相关进展情况,并对其发展方向进行了评述和展望。
【关键词】氢化可的松; 甾体药物; 化学合成; 半合成法; 生物合成
ABSTRACT Hydrocortisone is the major glucocorticoid and an important intermediate in steroid drug synthesis. The main synthetic approaches and progresses including total chemical synthesis, semi-synthesis and anufacture in domestic and other countries ical synthesis; Semi-synthesis; biosynthesis
氢化可的松(hydrocortisone,HC)的化学名称为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,属肾上腺皮质激素类药,是激素类药物中产量最大的品种,其结构式如图1所示。目前中国、英、美、日、法等国及欧洲药典均有收载。5体HC是哺乳动物肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素,其药理作用是通过弥散作用于靶细胞,与其受体相结合,形成类固醇-受体复合物,激活的类固醇-受体复合物作为基因转录的激活因子,以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合,调控基因转录, 增加mRNA的生成, 并以此为模板合成相应的
图1 氢化可的松结构示意图蛋白,这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应;HC能影响糖代谢,具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗,也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病,并可用于严重感染和抗休克治疗等〔1~4〕。HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。1948年,美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效。因发现可的松和HC的药理作用,Hench、Reichstein和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖,并从此掀起了开发皮质激素的高潮。azumder〔23〕成功地采用两种不同的固定化微生物,连续转化RS得到了去氢HC;②两种微生物分别培养后混合转化,Shull用培养好的草分枝杆菌(erium phlei)菌液稀释新月弯孢霉混合,经一步转化使RS变成去氢HC;③两种微生物混合培养与转化也能使整个工艺简化〔24〕。另外药物合成需要与反应器设计、分离纯化、过程强化等化学工程技术更加紧密地合作才能取得更大的效果。
减少副产物产生的方法
减少副产物的生成也是提高HC转化率的重要方面。HC黑根霉和犁头霉半合成工艺中最大的副产物是表氢化可的松,即C11α-羟基化合物。它是没有生理活性的副产物。对合成甾体糖皮质激素来说,由于11β-OH是抗炎药物必须的基团,最重要的微生物转化是羟化反应。Hayano将C-11-α和C-12-α位的氢用3H所取代的孕甾-3,20-二