药物性肝损害发病机制及诊断标准的评价.pdf

药物性肝损害发病机制及诊断标准的评价陈成伟药物性肝病或称肝损(Drug—induced liverinjuryDili)在临床上屡见不鲜,但尚未引起人们和临床医师足够和广泛重视,常常被误诊或漏诊。因此有DILI的诊断,必须引起充分地重视。 DILl的机制可分为中毒性和特异体质性两大类。中毒性为可预测性,系药物直接毒性,为剂量依赖性,在动物实验中可复制。特异体质性为不可预测性,非剂量依赖,在动物实验中不可复制。后者又分为过敏(免疫)特异质性和代谢特异质性,前者多伴过敏症状(1 ~8周,甚至停药后3~4周出现)后者与药酶遗传多态性相关(潜伏期最长可达1年)。有时发病机制重叠。愈来愈多的证据表明,特异质性的两种机制均与氧应激有关。自由基为含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性,可捕获相临稳定分子中电子,使后者成为自由基。在生物氧化过程中,分子氧单电子获得,生成自由基。活性氧体系(ROS) 为各种活性分子氧(氧自由基)及其他自由基总称。简言之,氧应激是支配生命现象氧化反应和抗氧化反应微妙的失衡,机体倾向于氧化状态。生理状态下时常产生活性氧,活体细胞不断处于氧应激中。自由基从非饱和脂质双键中提取一个氢原子,形成氢过氧化物和不饱和醛;可灭活酶,与核酸反应,与蛋白质交联。细胞膜、线粒体膜为脂质过氧化靶位,可导致膜活动性降低,膜结合蛋白改变长期以来,有关DILl的诊断一直存在困惑,一方面DILl发病时间存在很大差异,l临床表现与用药的关系也常较隐蔽,容易被临床医师忽视。其次,由于医院体制的问题,我国没有独立的肝脏病学科,肝损伤常分别在消化科或更多在感染科的肝炎病区求诊。再者,至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。评价药物不良反应仍存在很大争议,评价术语尚无确切限定,patibie)、提示(suggestive)和无结论(inconclusive)等,使其重复性差。由于DILl广泛存在,因此对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质,是否服用过处方药,或自己购买的非处方药,有否服用过保健药或中药。特别应注意DILl多在用药后5~90天出现首发症状。此外极度升高的ALT有助于与病毒性肝炎鉴别。不同药物引起的肝病组织学、临床表现和生物化学特征可有所不同,但据临床表现来区分引起DILl相关药物常常是困难的。从现有众多个案报道或小宗病例中难以得到统一·2‘的资料,不仅记录临床材料的准确性和一致性上存在差异,因此生化测试方法上也存在差异,因此在DILI特征上难以获得统一认识。从现有资料和研究结果来看,DILI大致可作如下分类(表1)。根据1989年国际医学科学组织理事会(council anizations ofMedical Sciences,CIOMS)确立的标准,DILl分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性?。最近由FDA 药物肝毒性委员会(Drug Hepatoloxicity mittee)修订【21。三型诊断标准如下: 肝细胞损伤型:ALT≥3 ULNJt勰≥5 胆汁淤积型:ALP,>2ULN且勰混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN 且2<篙勰<5表1 DILl分类急:睦!垩急丝堡丝墓丝慢性肝实质损伤肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性肝细胞担汁淤积性损伤亚临床性肝损伤亚急性药