喹诺酮类药物课件.ppt

人工合成抗菌药
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喹诺酮类药物
磺胺类药物
其他合成抗菌药
甲氧苄啶
硝基呋喃类
硝基咪唑类
人工合成抗菌药
【发展概况与分代】
分代代表药
第一代(1962) 萘啶酸---美国,弃用
第二代(1973) 吡哌酸---G-菌,口服易吸收,泌尿道感染
第三代(80年代) 诺氟沙星(氟喹诺酮类)
第四代(1997-) 莫西沙星(新型氟喹诺酮类)
喹诺酮类药物
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用
第1代差小中等窄已弃用
(G-,除铜绿)
第2代较差较小中等扩大仅用于泌尿肠道感染
(G-,部分G+)
第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
X
N
R
O
COOH
1
2
3
4
5
6
7
8
【构效关系】
基本结构: 4-喹诺酮
3位COOH和4位C=O为活性必需
在N1、 C5、C6、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、S毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
F
环丙基
哌嗪基
改造后活性: F、哌嗪基:活性增加,抗菌谱扩大药动学改善;
环丙基:对G+、衣原体、支原体杀灭作用增强
去F,引入二氟甲基:活性良好、毒性低
【作用机制】
主要机制:
抑制细菌DNA回旋酶(G-菌)
拓扑异构酶Ⅳ(G+菌)
阻碍DNA合成而导致细菌死亡
喹诺酮类药物
【作用机制】
其他可能机制:
抑制细菌RNA及蛋白质合成
诱导菌体DNA错误复制
抗菌后效应(PAE)
喹诺酮类药物
DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
DNA回旋酶:含有GyrA和GyrB亚基的A2B2四聚体蛋白酶
切断后侧双链
在前侧封闭切口
喹诺酮
(—)
(—)
正超螺旋DNA
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性
问题喹诺酮类药物是否影响人体DNA复制?
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶, 而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ
喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制,故喹诺酮类对细菌的选择性高,而对人体的不良反应少
?
拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ为解链酶,可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连
拓扑异构酶IV
解环连