氢化可的松的工业生产工艺.pptx

氢化可的松的生产工艺原理
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目录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程
4、原辅材料的制备、综合利用
5、污染物治理
概述
氢化可的松为白色或近乎白色的结晶性粉末,无臭,初无味,随后有持续的苦味,遇光渐变质。不溶于水,微溶于氯仿,能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1:80)。
氢化可的松为糖皮质激素类的典型代表药物,可调节糖,脂肪和蛋白质的生物合成及代谢,具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理作用。
氢化可的松临床上主要用于治疗胶原性疾病,如风湿热、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等以及过敏性疾病、阿狄森氏病与昏迷、休克、严重感染的抢救等。
氢化可的松,化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮。氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。按照结构特征归属为5α-孕甾烷。
它是由A, B. C和D四环稠合而成的环戊烷并多氢菲的四环基本骨架,氢化可的松的定位规则如图所示,环上C8、C9、C10、C11、C13、 C14、C17均为手性碳。
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合成路线及其选择
氢化可的松在脊椎动物的体内由肾上腺皮质产生,内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choleterol)经17α-羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化可的松在阐明其结构后,逐步发展出一些新的生产途径,这些途径的特点是化学合成步骤与微生物转化相结合。
氢化可的松的全合成需要30多步化学反应,工艺工程复杂,总收率太低,无工业化生产价值。
目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料,再经化学方法进行结构改造而得。
甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯蓣科植物穿地龙、黄姜得到薯蓣皂苷配基,从龙舌竺中得到番麻皂素以及羊毛脂中得到胆固醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。
薯蓣皂苷配基(13-7)立体构型与氢化可的松(13-1)一致,A环带有羟基,B环带有双键,易于转化为△4-3-酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯蓣皂苷配基资源丰富,产量仅次于南美洲国家墨西哥。
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剖析二者的化学结构,可知需除去薯蓣皂苷配基中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环),薯蓣皂苷配基经开环裂解去掉E, F环后,即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12).
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从孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12)到氢化可的松的化学结构,除将C-3羟基转化为酮基,使C-5, 6双键位移至C-4,5位外,需引入3个特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。
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这些基团的转化和引入,有的较易进行,如C-3的羟基经氧化可直接得到酮基,且发生氧化反应的同时还伴有△5双键的转位。C-21位上含有羰基α-活泼氢,可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在,可经环氧化反应转化为C-17羟基,并且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。由于在C-11位周围没有活性官能团的影响,欲应用纯化学方法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用微生物氧化法进行转化。
微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。在甾体药物生产中,C-11位的羟基化最为重要,因为C-11位上含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。微生物在C-11位上的羟基化反应有11-α羟基化和 11-β羟基化两种。