氢化可的松的生产工艺原理.ppt

第八章氢化可的松的生产工艺原理
第一节概述
氢化可的松( Hydrocortisone)
化学名11B,17x,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20二酮
CHO
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用:
能影响糖代谢,并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗
过敏作用,临床用途广泛,主要用于肾上腺皮质功能
不足,自身免疫性疾病(如肾病性慢性肾炎、系统性
红斑狼疮、类风湿性关节炎),变态反应性疾病(如
支气管哮喘、药物性皮炎),以及急性白血病、眼炎
及何杰金氏病,也用于某些严重感染所致的高热综合
治疗。
副作用:对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用;对重
症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。
氢化可的松作为天然皮质激素,疗效确切,在临床上
直不减其重要作用。
第二节合成路线及其选择
全合成需要30多步化学反应,工艺工程复杂,总收率太
低,无工业化生产价值。
目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。
甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如
从薯芧科植物得到薯芋皂素,从剑麻中得到剑麻皂素,
从龙舌竺中得到番麻皂素,从油脂废气物中获得豆甾
醇和β一谷甾醇,从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以
作为合成甾体药物半合成原料。
60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素,近年来,
由于薯芋皂素资源迅速减少,以及C-17边链微生物氧
化降解成功,国外以豆甾醇、β一谷甾醇作原料的比例
已上升。
H
8-2薯芋皂素
83剑麻皂素
番庥皂素
85豆甾醇
H
86β一谷甾醇
87胆甾醇
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致,A环带有
羟基,B环带有双键,易于转化为Δ4-3-酮的活性结构
合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原
料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富,但
尚未得到充分利用。
比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构,可知必须
去掉薯芋皂素中的E、F环,而薯芋皂素经开环裂解去
掉E、F环后,可得到关键中间体一双烯醇酮醋酸酯
(8-8)。从8-8到氢化可的松,除将C-3羟基转化为
酮基,C-5,6双键移到C-4,5位,还需引入三个特定
的羟基。
开环裂解
82薯芋皂素
CHOH
CO
氢化可的松
这些基团的转化和引入,有的交易进行。如C-3
位的羟基经直接氧化可直接得到酮基,同时还伴有△
双键的转位。C-21上有活泼氢,可通过卤代之后再转
化为羟基;利用Δ16双键存在,开经过环氧化反应转为
C-17位羟基,并且由于甾环的立体效应使得C一17位
羟基刚好为α-构型。最关键一步是C-11β一羟基的
引入
由于C-11位周围没有活性功能基团的影响,采用化学
法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。
黑根霉菌和犁头霉菌:前者专一性的在C-11位引入a
羟基,而后者引入β羟基。
工艺路线
黑根霉菌
犁头霉菌
第三节生产工艺原理及其过程
以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。
、Δ5,16-孕甾二烯-3β—醇一20-酮一3-醋酸酯的制备

氧化开环,水解,消除等过程
(1)加压消除开环
在薯芧皂素结构中,边链是一个特殊的螺环系统,其
中E、F两环相连,且以螺环缩酮的形式相连,当缩酮
的α位含有活泼氢时,能在酸碱地协同催化下发生消除
而形成双键,其过程如下:
人0
AcO