右旋雷贝拉唑钠非临床试验草案.doc

右旋雷贝拉唑钠非临床试验草案
右旋雷贝拉唑钠(5mg片剂)
非临床试验草案
一、概述
雷贝拉唑包括左旋和右旋两种光学异构体,目前市场上所使用的活性成分为两种光学异构体的消旋混合物。但是实验表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强与左旋异构体及其消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小,代谢半衰期长,可以明显提高疗效和降低毒副反应的。
右旋雷贝拉唑钠是由印度EMCURE医药公司首家研发的新型质子泵抑制剂。目前,该产品已经在欧美上市,我国目前尚未有售。。由于该药的相关药理毒理的相关资料没有在网上公开,所以在申报时需要提交非临床研究的相关试验资料。
二、试验项目
经过多方和国内相关的GLP安评中心沟通,确定该药主要需要进行以下四个项目:一般药理安全试验;药代对比试验,急性毒性试验以及长期毒性试验。
1、一般药理安全试验
一般药理主要是进行中枢神经系统;心血管系统;呼吸系统方面的安全试验,但是因为右旋雷贝拉唑钠是治疗胃病的试验,所以还需补充以下安全试验:
泌尿/肾脏系统;自主神经系统;胃肠系统(观察药物对胃肠系统的影响,如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。)
2、药代动力学试验
1. 建立分析方法。
2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂量给药试验等。
3. 药物吸收试验。
4. 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。
5. 组织分布试验。
6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
该药物主要是通过对比消旋体,左旋体和右旋体在动物体内的血药浓度经时变化,药物吸收的情况,组织分布以及排泄的试验,以说明右旋体在动物体内的稳定性,是否在体内转化,代谢排泄的相关情况。
3、长毒试验
长期毒性是观察连续反复给药时动物出现的毒性反应,试验观察时间为临床使用期的2倍以上。主要目的为将来给人使用时提供参考用量。一般用鼠也有时用犬,分2-3个剂量组,定时观察动物的一般体征,体重,尿,便,血液学及肝肾功能测定等。实验结束要处死一半动物解剖作病理组织学检查,2周以后处死另一半动物作病理组织学检查,以观察中毒反应的可逆性或恢复程度。
该项目主要是针对消旋体,左旋体和右旋体化合物,进行对比的大鼠以及犬的长期毒性试验,由于右旋雷贝拉唑钠的药效较好,所以建议同时进行毒代动力
学的对比试验。
4、急毒试验
急性毒性试验是指一次或24小时每多次染毒的试验,是毒性研究的第一步。要求采用啮齿类或非啮齿类两种动物。通常为小鼠或大鼠采用经口、吸入或经皮染毒途径。急性毒性试验主要测定半数致死量(浓度),观察急性中毒表现,经皮肤吸收能力以及对皮肤、粘膜和眼有无局部刺激作用等,以提供受试物质的急性毒性资料,确定毒作用方式、中毒反应,并为亚急性和慢性毒性试验的观察指标及剂量分组提供参考。
该项目主要是针对消旋体,左旋体,右旋体,对比小鼠以及犬服用该药的急性毒性试验。
三、拟选定基地以及报价:
1) 基地选择
一般药理实验项目比较多,包括神经系统,心血管系统,呼吸系统,泌尿/肾脏系统;自主神经系统;胃肠系统;所以选择试验项目比较重要。建议选择比较专业性强的合作单位比较好。
药代试验主要是消旋体和