瓜氨酸血症Ⅰ型.doc

瓜氨酸血症Ⅰ型
【概述】
【流行病学】
CTLN1在不同人群中的发病率不同。有资料表明,CTLN1发病率在美国为1:57000,韩国1/22150,英国1/20000,澳大利亚1/77 811,我国台湾地区为1/118 543。我国大陆尚缺乏CTLN1的流行病学数据,临床实践中诊断的此病患者也相当有限,仅最近几年有零星的病例报告。
【发病机制】
CTLN1由尿素循环中精氨酸代琥珀酸合成酶的编码基因ASS1突变所致,为常染色体隐性遗传。ASS1基因在体内许多组织(如肝脏、肾脏及成纤维细胞)中都有表达,但主要在肝脏表达,是合成尿素循环的第三个酶,催化瓜氨酸及天冬氨酸合成精氨酸代琥珀酸。ASS缺陷使尿素循环受阻,引起高氨血症,同时导致患者血、尿及脑脊液中瓜氨酸均升高,临床表现主要是高氨血症的毒性现象,严重者可导致脑水肿而危及生命。
【遗传学】
,包含16个外显子。转录起始密码位于外显子3,终止密码位于外显子16,初级转录子长度为1239bp,编码蛋白ASS分子量为186kD。ASS1突变类异质性明显,文献报道的突变类型已达87种,绝大多数为错义突变,→T,IVS6-2A→→A.
【临床表现】
根据国内外文献,CTLN1可分为四种临床类型,即急性新生儿型(经典型)、迟发型、妊娠相关型和无症状型。
1. 经典型患者出生时正常,但在生后1周内即可出现症状,表现为反应差、喂养困难、呕吐等非特异表现,严重者病情进展迅速,表现为脑水肿、颅压增高表现、如角弓反张、抽搐、昏迷、中枢性呼吸衰竭、瞳孔固定、前囟隆起等,甚至死亡。个别CTLN1婴儿可表现为脑梗死,经及时治疗而存活的CTLN1经典型患者通常会遗留神经系统缺陷,如认知障碍等。可有肝大和肝酶升高。
2. 迟发型患者发病较晚,临床表现较新生儿起病轻,可为慢性高氨血症或急性高氨血症发作症状,周期性呕吐、嗜睡、惊厥。部分有肝大和肝酶升高、急性肝衰和肝纤维化。另外还可表现为智力、运动发育落后,轻者可仅表现为偏头痛、口齿不清、共济失调、嗜睡等。CTLN1并非均以神经系统异常为首发临床表现,个别迟发型CTLN1患者以严重肝功能不全为首发临床表现,黄疸、肝酶升高和凝血功能异常表现,甚至可以达到肝移植的标准。
3. 妊娠相关型CTLN1部分女性CTLN1患者在妊娠期或者产后可出现严重的高氨血症发作,甚至因严重高氨血症昏迷死亡。CTLN1还可能与产后心理疾病的发生发展相关。
4. 无症状型CTLN1部分经ASS1基因分析证实的CTLN1患者,尽管存在血浆瓜氨酸增高等生化异常,但缺乏明显的临床症状体征。
【实验室检查】
1. 常规生化可有ALT、AST升高,凝血时间延长,总胆红素及直接胆红素均升高等肝功能异常表现,部分患者也可出现血尿素氮及肌酐升高等。
2. 血氨缓解期CTLN1患者的高氨血症可不明显,急性期CTLN1患者的血氨可达1000~3000μmol/L(正常为40~50μmol/L)。
3. 血串联质谱和血浆氨基酸分析可发现瓜氨酸显著增高,常超过1000μmol/L,部分患者甚至达2000~5000μmol/L(正常<50μmol/L),同时伴赖氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平升高,